{"id":2314,"date":"2023-08-30T12:45:38","date_gmt":"2023-08-30T12:45:38","guid":{"rendered":"https:\/\/ctm.u-bourgogne.fr\/?page_id=2314"},"modified":"2026-05-05T15:14:07","modified_gmt":"2026-05-05T15:14:07","slug":"03-theme","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ctm.ube.fr\/index.php\/03-theme\/","title":{"rendered":"03-Theme"},"content":{"rendered":"\t\t<div data-elementor-type=\"wp-page\" data-elementor-id=\"2314\" class=\"elementor elementor-2314\">\n\t\t\t\t\t\t<section class=\"elementor-section elementor-top-section elementor-element elementor-element-d7b4094 elementor-section-boxed elementor-section-height-default elementor-section-height-default\" data-id=\"d7b4094\" data-element_type=\"section\" data-e-type=\"section\">\n\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-container elementor-column-gap-default\">\n\t\t\t\t\t<div class=\"make-column-clickable-elementor elementor-column elementor-col-33 elementor-top-column elementor-element elementor-element-a65d8c2\" 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MICHEAU<\/a><\/li>\n<li id=\"menu-item-2673\" class=\"menu-item menu-item-type-post_type menu-item-object-page parent hfe-creative-menu\"><a href=\"https:\/\/ctm.ube.fr\/index.php\/04-menu\/\" class = \"hfe-menu-item\">EPICAD : C. LEPAGE<\/a><\/li>\n<li id=\"menu-item-986\" class=\"menu-item menu-item-type-custom menu-item-object-custom parent hfe-creative-menu\"><a href=\"https:\/\/www.gad-bfc.org\/\" class = \"hfe-menu-item\">GAD : C. THAUVIN<\/a><\/li>\n<li id=\"menu-item-2674\" class=\"menu-item menu-item-type-post_type menu-item-object-page parent hfe-creative-menu\"><a href=\"https:\/\/ctm.ube.fr\/index.php\/06-menu\/\" class = \"hfe-menu-item\">PADYS : B. VERGES<\/a><\/li>\n<li id=\"menu-item-2675\" class=\"menu-item menu-item-type-post_type menu-item-object-page parent hfe-creative-menu\"><a href=\"https:\/\/ctm.ube.fr\/index.php\/07-menu\/\" class = \"hfe-menu-item\">NUTOX : N. KHAN<\/a><\/li>\n<li id=\"menu-item-2676\" class=\"menu-item menu-item-type-post_type menu-item-object-page parent hfe-creative-menu\"><a href=\"https:\/\/ctm.ube.fr\/index.php\/08-menu\/\" class = \"hfe-menu-item\">LIPNESS : D. MASSON<\/a><\/li>\n<li id=\"menu-item-987\" class=\"menu-item menu-item-type-custom menu-item-object-custom parent hfe-creative-menu\"><a href=\"https:\/\/blog.u-bourgogne.fr\/yalcingroup\/\" class = \"hfe-menu-item\">B. YALCIN<\/a><\/li>\n<\/ul> \n\t\t\t\t<\/nav>\n\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t<section class=\"elementor-section elementor-top-section elementor-element elementor-element-93a2fa7 elementor-section-boxed elementor-section-height-default elementor-section-height-default\" data-id=\"93a2fa7\" data-element_type=\"section\" data-e-type=\"section\">\n\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-container elementor-column-gap-default\">\n\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-column elementor-col-100 elementor-top-column elementor-element elementor-element-5d85e39\" data-id=\"5d85e39\" data-element_type=\"column\" data-e-type=\"column\">\n\t\t\t<div class=\"elementor-widget-wrap elementor-element-populated\">\n\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-5f8349d elementor-widget elementor-widget-heading\" data-id=\"5f8349d\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" 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HDR) Contact : <a href=\"mailto:&quot;Gaetan.Jego@u-bourgogne.fr\u00a0&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Oleg Demidov (CRCN Inserm, HDR) Contact : <a href=\"mailto:&quot;Oleg.Demidov@u-bourgogne.fr\u00a0&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Laurence Dubrez\u00a0(CRHC Inserm, HDR)\u00a0<\/li><li>Marc Bardou\u00a0\u00a0(PU-PH)<\/li><li>Alvaro Baeza (Post-Doc)<\/li><li>Jimena Abrey (post-doc)<\/li><li>Nicolas Pernet (IR Inserm)<\/li><li>Flavie Miele (PhD)<\/li><li>Aude Chavanon (PhD)<\/li><\/ul><p><b>Collaborations :<\/b> A Duval (H Saint Antoine, Paris), C Lepage (CHU Dijon), O Casasnovas (CHU Dijon), AM Cuervo (A Einstein Institute, NY); E Appella (NCI MIH, USA).\u00a0<b>Financement :<\/b> I-SITE-BFC. ANR-15-IDE-0003 (2017-2021); Label d\u2019excellence LNCC (2019-2023). INCa PLBIO 2022-26.\u00a0<b>Prix<\/b> Ligue contre le Cancer 2021.<\/p><p><b>Rationnel.<\/b> Nous avons trouv\u00e9 une mutation de HSP110 dans 10 \u00e0 15 % des cancers colorectaux et gastriques et cette inactivation de HSP110 \u00e9tait associ\u00e9e \u00e0 un excellent pronostic i.e. r\u00e9ponse \u00e0 une th\u00e9rapie \u00e0 base d&rsquo;oxaliplatine\/5-fluorouracile (\u00e9tude multicentrique incluant plus de 3000 patients. Dorard et al, Nature Med 2011 ; Collura et al, Gastroenterol 2014). Nous avons d\u00e9montr\u00e9 que cela pourrait s&rsquo;expliquer par l&rsquo;effet de HSP110 favorisant la r\u00e9paration de l\u2019ADN endommag\u00e9 et par son r\u00f4le immunosuppresseur dans le microenvironnement tumoral (Duvrez et al, Oncogene 2021 ; Causse et al, Oncogene 2020 ; Uyanik et al, Nature Commun 2021).<\/p><p><b>Objectifs.<\/b> 1) \u00c9tudier le r\u00f4le nucl\u00e9aire de HSP110 dans la r\u00e9paration de dommages dans l&rsquo;ADN ; 2) D\u00e9crypter le r\u00f4le de HSP110 extracellulaire sur les cellules immunosuppressives ; 3) V\u00e9rifier chez les patients atteints de cancer colorectal (cohortes PRODIGE. Synopsis disponible sur www.ffcd.fr), si les niveaux circulants (libres ou au sein des exosomes) de HSP110 peuvent \u00eatre mesur\u00e9s, peuvent pr\u00e9dire l&rsquo;expression de HSP110 dans la tumeur et peuvent \u00eatre utilis\u00e9s comme marqueurs de r\u00e9ponse \u00e0 la chimio ou \u00e0 l&rsquo;immunoth\u00e9rapie. 4) Mener des \u00e9tudes structurales et chimiques afin qu&rsquo;au moins une de nos mol\u00e9cules, s\u00e9lectionn\u00e9es pour leur capacit\u00e9 \u00e0 inhiber sp\u00e9cifiquement HSP110 (Gozzi et al, Cell Death &amp; Diff 2020 ; Marcion et al, Int J Cancer 2021), puisse \u00eatre utilis\u00e9e chez les patients (en association avec des chimioth\u00e9rapies ou des immunoth\u00e9rapies). La d\u00e9tection de HSP110 circulant peut aider \u00e0 surveiller l&rsquo;\u00e9volution de la maladie et\/ou \u00e0 s\u00e9lectionner les patients plus \u00e0 m\u00eame de b\u00e9n\u00e9ficier de notre th\u00e9rapie cibl\u00e9e sur HSP110.<\/p><\/div><\/div><\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-accordion-item\">\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-title-1962\" class=\"elementor-tab-title\" data-tab=\"2\" role=\"button\" aria-controls=\"elementor-tab-content-1962\" aria-expanded=\"false\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon elementor-accordion-icon-left\" aria-hidden=\"true\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-closed\"><i class=\"fas fa-plus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-opened\"><i class=\"fas fa-minus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<a class=\"elementor-accordion-title\" tabindex=\"0\">V\u00e9sicules extracellulaires (EVs) : biomarqueurs et cibles dans l\u2019immunoth\u00e9rapie du cancer <\/a>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-content-1962\" class=\"elementor-tab-content elementor-clearfix\" data-tab=\"2\" role=\"region\" aria-labelledby=\"elementor-tab-title-1962\"><div id=\"2\" class=\"accordion-body in collapse\">\n<div class=\"accordion-inner\">\n<p><b>\u00c9quipe :<\/b><\/p>\n<ul>\n<li><strong>Jessica Gobbo<\/strong> (PI, CGFL \/INSERM CTM U1231) Contact : jgobbo@cgfl.fr<\/li>\n<li>Carmen Garrido (DRCE Inserm) Contact : <a href=\"mailto:&quot;cgarrido@u-bourgogne.fr&nbsp;&quot;\">mail<\/a><\/li>\n<li>Adiilah Mamode-Cassim (Post-Doc)<\/li>\n<li>C\u00e9lia De Girval (PhD)<\/li>\n<li>Isen Naiken (PhD)<\/li>\n<li>Gr\u00e9goire Cullot (Post-Doc)<\/li>\n<\/ul>\n<p><b>Collaborations :<\/b> J Goetz, (Inserm 1109, Strasbourg), C Coutant (CGFL, Dijon), F Aubin (CHU Besan\u00e7on), F Ghiringhelli (CGFL), L Briand (INRA, Dijon), W Boireau (FEMTO, Besan\u00e7on), J Matias (CHU San Carlos Madrid) and V Cottet (CIC 1432).&nbsp;&nbsp;<b>Financements :<\/b> INCa EVRALTIC (2020-2023); INCa PLBIO20-160 (2020-2023); INCa PLBIO21-107 (2021-2024); Conseil r\u00e9gional de Bourgogne (Structuring Research)<br>Circulating tumor exosomes as early markers of metastasis and treatment response 2023; Graduate School INTHERAPI \/ Conseil r\u00e9gional de Bourgogne<br>Immuno-Mark: exosomal signature predictive of immunotherapy response 2024 ; Ligue nationale contre le cancer (AAP Recherche clinique)Plasma extracellular vesicles to predict response to anti-PD-1\/PD-L1 2024; Appel \u00e0 projets : Postdoctorat 2 retour de l&rsquo;\u00e9tranger \u2013 ARC d\u00e9pos\u00e9 Dr G. Cullot par CULLOT<br>Gregoire : Predicting immunotherapy response in melanoma and non-small cell lung cancer patients using an extracellular vesicle-derived miARN signature and a non-invasive CRISPR-based detection assay 2025 ; &nbsp;Ligue regionale contre le cancer \u00ab\u00a0Plasma Extracellular Vesicles and mRNA to Predict Response to Anti\u2013PD-1\/PD-L1 Therapy \u00a0\u00bb 2025 ; Programme Horizon : Marie Sk\u0142odowska-Curie Actions Postdoctoral Fellowships, d\u00e9pos\u00e9 par le Dr G. Cullot (postdoctorat) : IT-predict : Predicting immunotherapy response in melanoma and non-small cell lung cancer patients using an extracellular vesicle-derived miARN signature and a non-invasive CRISPR-based<br>detection assay 2026 <b>Prix <\/b> : Fondation Silab Jean Paufique 2019, Grand Prix de Recherche Ruban Rose 2021<\/p>\n<p><span style=\"font-size: 12pt;font-family: calibri, sans-serif\">Les travaux men\u00e9s par&nbsp;ce&nbsp;sous-groupe porte sur le d\u00e9veloppement de biomarqueurs circulants non invasifs, issus des v\u00e9sicules extracellulaires plasmatiques (VE), afin d\u2019\u00e9valuer la r\u00e9ponse th\u00e9rapeutique en oncologie. Ces VE repr\u00e9sentent des reflets fiables de l\u2019\u00e9tat tumoral et du microenvironnement immunitaire.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-size: 12pt;font-family: calibri, sans-serif\">En ce sens, plusieurs projets ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9s \u00e0 terme : (i) Nous avons d\u00e9montr\u00e9, que les niveaux&nbsp;<b>de HSP70-VE sont significativement plus \u00e9lev\u00e9s<\/b>&nbsp;chez les patients m\u00e9tastatiques (cancers du sein \/du poumon). Une&nbsp;<b>corr\u00e9lation inverse<\/b>&nbsp;entre HSP70-VE et&nbsp;<b>r\u00e9ponse th\u00e9rapeutique<\/b>&nbsp;(essai ExoDiag, NCT02662621) confirme son int\u00e9r\u00eat pronostique (ii) nous avons montr\u00e9 que les variations post-traitement de&nbsp;<b>PD-L1-VE (\u0394ExoPD-L1)<\/b>&nbsp;corr\u00e9laient significativement \u00e0 la&nbsp;<b>r\u00e9ponse tumorale<\/b>. Un seuil de \u0394ExoPD-L1 &gt; 100 pg\/mL discriminait deux groupes avec des diff\u00e9rences significatives de survie globale et sans progression (EXOMEL et ALCINA, NCT05744076, m\u00e9lanome m\u00e9tastatique\/cancer du poumon). (iii) Enfin, nous avons mis en \u00e9vidence que les VE enrichies en&nbsp;<b>HSP70<\/b>&nbsp;favorisent un microenvironnement&nbsp;<b>immunosuppresseur<\/b>&nbsp;par activation des cellules my\u00e9lo\u00efdes suppressives (MDSC), induisant une&nbsp;<b>r\u00e9sistance aux inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires (Gobbo et al. JNCI&nbsp;<\/b><\/span><span style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 16px;font-weight: 700\">2015<\/span><b style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">)<\/b><span style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">. Le dosage s\u00e9rique de&nbsp;<\/span><b style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">HSP70-VE<\/b><span style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">&nbsp;appara\u00eet ainsi comme&nbsp;<\/span><b style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">un biomarqueur pr\u00e9dictif de r\u00e9sistance<\/b><span style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">, ouvrant la voie au d\u00e9veloppement d\u2019inhibiteurs ciblant cette interaction. Nos r\u00e9sultats d\u00e9montrent la faisabilit\u00e9 technique et clinique de la quantification de&nbsp;<\/span><b style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">HSP70-VE et PD-L1-VE<\/b><span style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">&nbsp;comme&nbsp;<\/span><b style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">outils de suivi personnalis\u00e9 en oncologie ( Chanteloup et al. JEV 2020, Cordonnier et al.2020)<\/b><span style=\"font-family: calibri, sans-serif;font-size: 12pt\">. Ils r\u00e9v\u00e8lent \u00e9galement une nouvelle voie de r\u00e9sistance aux anti-PD-(L)1, contribuant \u00e0 une meilleure stratification des patients trait\u00e9s par immunoth\u00e9rapie.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-size: 12pt\"><span style=\"font-family: calibri, sans-serif\">Forts de ces r\u00e9sultats, nous ambitionnons de positionner les VE comme outils cl\u00e9s de la m\u00e9decine de pr\u00e9cision en immuno-oncologie, selon trois axes principaux : (i)<\/span><strong><span style=\"font-family: calibri, sans-serif\">Validation clinique<\/span><\/strong><span style=\"font-family: calibri, sans-serif\">&nbsp;: Confirmer la valeur pronostique et pr\u00e9dictive de HSP70\/PD-L1-VE dans de larges cohortes prospectives (EVpredict, en cours d\u2019ouverture, multicentrique national (n = 378 patients)). (ii)&nbsp;<\/span><strong><span style=\"font-family: calibri, sans-serif\">Extension \u00e0 d\u2019autres types de cancers<\/span><\/strong><span style=\"font-family: calibri, sans-serif\">&nbsp;: \u00c9tudier leur pertinence dans d\u2019autres tumeurs solides et h\u00e9matologiques (CBNPC, lymphomes, pancr\u00e9as, sarcomes) en collaboration avec plusieurs centres nationaux (CHU Dijon, CLB Lyon, CHU Poitiers et Besan\u00e7on), (iii)&nbsp;<\/span><strong><span style=\"font-family: calibri, sans-serif\">D\u00e9veloppement d\u2019une signature multiparam\u00e9trique int\u00e9gr\u00e9e visant \u00e0 accroitre la performance du &nbsp;test pr\u00e9dictif&nbsp;<\/span><\/strong><span style=\"font-family: calibri, sans-serif\">: profilage des microARN, cfDNA (NGS), combin\u00e9 \u00e0 la mod\u00e9lisation par intelligence artificielle (collaboration avec IMVIA, Dijon).<\/span><\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-size: 12pt;font-family: calibri, sans-serif\">Pour conclure, l\u2019ensemble de ces travaux conforte l\u2019id\u00e9e que les VE pourraient devenir des outils centraux de la m\u00e9decine personnalis\u00e9e en oncologie. Leur int\u00e9gration clinique offrirait la possibilit\u00e9 d\u2019une stratification plus fine des patients, d\u2019un suivi dynamique et non invasif de la r\u00e9ponse th\u00e9rapeutique, ainsi que d\u2019une optimisation des strat\u00e9gies d\u2019immunoth\u00e9rapie.<\/span><\/p>\n<p><br><\/p>\n<p><\/p>\n<\/div>\n<\/div><\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-accordion-item\">\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-title-1963\" class=\"elementor-tab-title\" data-tab=\"3\" role=\"button\" aria-controls=\"elementor-tab-content-1963\" aria-expanded=\"false\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon elementor-accordion-icon-left\" aria-hidden=\"true\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-closed\"><i class=\"fas fa-plus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-opened\"><i class=\"fas fa-minus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<a class=\"elementor-accordion-title\" tabindex=\"0\"> Ciblage des petites HSPs dans les processus fibrosantes<\/a>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-content-1963\" class=\"elementor-tab-content elementor-clearfix\" data-tab=\"3\" role=\"region\" aria-labelledby=\"elementor-tab-title-1963\"><div id=\"3\" class=\"accordion-body in collapse\"><div class=\"accordion-inner\"><p><b>A Les petites HSPs dans les fibroses pulmonaires progressives<\/b><\/p><p><b> \u00c9quipe :<\/b><\/p><ul><li>Philippe Bonniaud (PU-PH) Contact : <a href=\"mailto:&quot;philippe.bonniaud@chu-dijon.fr&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Fran\u00e7oise Goirand (MCU-PH)\u00a0 Contact : <a href=\"mailto:&quot;francoise.goirand@chu-dijon.fr&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Olivier Burgy (MCU) Contact : <a href=\"mailto:&quot;olivier.burgy@u-bourgogne.fr\u00a0&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Pierre-Simon Bellaye (researcher CGFL)<\/li><li>Guillaume Beltramo (MCU-PH)<\/li><li>Maximilien Spanjaard (clinicien-PH)<\/li><li>Julie Tanguy (Post-doc)<\/li><li>Lucile Dondaine (IE)<\/li><li>Judith Meyer (IE)<\/li><\/ul><p><b>Collaborations :<\/b> L&rsquo;\u00e9quipe fait \u00e9galement partie du Centre Constitutif de R\u00e9f\u00e9rence des Maladies Pulmonaires Rares, H\u00f4pital Universitaire de Dijon). M Kolb (Hamilton, Canada), B Crestani (Inserm U700 Bichat, Paris), V Cottin (HCL- OrphaLung, Lyon) Andreas Guenther (Giessen, Allemagne) P Rocchi (Inserm 1068, Institut P Calmettes, Marseille), P Barth\u00e9l\u00e9my (INSERM U1212) ; M K\u00f6nigshoff (DenverPittsburgh, USA). \u00a0<b>Financement :<\/b> Contrat europ\u00e9en, HEALTH-F2-eurIPFnet ; ANR MESO -IPF (2012-2015), ANR SHOT-IPF (2016-2020) ; ANR-I-SITE-BFC (2019-2022) ; European Joint Programme on Rare Diseases ; RARE-ILD ; European FP7 eurILDFreg ; ANR- AAPG-2021-Smart Progress (2021-2025).<\/p><p><b>Rationnel.<\/b> Les maladies fibroprolif\u00e9ratives peuvent affecter tous les tissus et organes et sont responsables de 45 % des d\u00e9c\u00e8s dans le monde. Parmi elles, les fibroses pulmonaires progressives avec diff\u00e9rentes maladies dont la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) constituent un probl\u00e8me clinique majeur. Malgr\u00e9 l&rsquo;apparente h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 des maladies fibrosantes progressives, un d\u00e9nominateur commun est le r\u00f4le clef du Transforming Growth Factor (TGF)-\u03b21, importante cytokine pro-fibrosante. A l&rsquo;exception de la pirf\u00e9nidone et du nint\u00e9danib qui retardent le d\u00e9clin de la fonction respiratoire, aucun autre traitement n&rsquo;est actuellement disponible. Il est urgent de proposer de nouvelles cibles th\u00e9rapeutiques\/m\u00e9dicaments efficaces contre la fibrose. Nous avons pr\u00e9c\u00e9demment d\u00e9montr\u00e9 que HSP27 (HSPB1) et alpha-B-cristallin (HSPB5) \u00e9taient surexprim\u00e9es dans les poumons des patients atteints de FPI et d\u00e9montr\u00e9 dans des mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux qu&rsquo;elles favorisaient la fibrose en stabilisant des prot\u00e9ines cl\u00e9s de la voie de signalisation pro-fibrosante du TGF-\u03b21 (Smad4, Snail) (Burgy et al, Science Transl Med 2016 ; Bonniaud et al, Eur Resp J 2018 ; Boutanquoi et al Eur Resp J 2020). La recherche translationnelle se fait en lien avec le Centre Constitutif de R\u00e9f\u00e9rence pour les maladies pulmonaires rares, CHU- Dijon.\u00a0\u00a0<\/p><p><b>Objectifs.<\/b> 1) \u00e9tudier les interactions HSPB1\/Snail et HSPB5\/Smad4 pour identifier les domaines cibles. 2) Cribler des inhibiteurs sp\u00e9cifiques de HSP (mol\u00e9cules chimiques, oligonucl\u00e9otides antisens, ASO) capables de bloquer les voies pro-fibrosante du TGF-\u03b21. 3) Les tester dans nos mod\u00e8les pr\u00e9cliniques, seuls ou en combinaison avec la pirf\u00e9nidone et le nint\u00e9danib. 4) Comprendre le r\u00f4le des HSP extracellulaires dans la phase inflammatoire pr\u00e9coce qui pr\u00e9c\u00e8de le processus fibrotique. 5) Explorer la possibilit\u00e9 d&rsquo;utiliser les HSP circulantes (libres ou dans les exosomes) comme marqueurs pr\u00e9coces de la fibrose et\/ou pour pr\u00e9dire la r\u00e9ponse aux th\u00e9rapies. 6) D\u00e9velopper des biomarqueurs compagnons des anti-HSPB1, -HSPB5 en utilisant nos ASO (objectif 2) radiomarqu\u00e9s au Gallium-68 ; l&rsquo;\u00e9quipe a d\u00e9j\u00e0 une expertise (avec Inserm Transfert). Nos mol\u00e9cules visant \u00e0 interf\u00e9rer avec la fibrog\u00e9n\u00e8se peuvent repr\u00e9senter des pistes pharmacologiques pour traiter non seulement la fibrose pulmonaire mais aussi la fibrose r\u00e9nale (avec K El Karoui, H\u00f4pital Mondor, Paris) et la my\u00e9lofibrose (voir ci-dessous). \u00a0<\/p><p><b>B HSP27 dans les n\u00e9oplasmes in my\u00e9loprolif\u00e9ratives et la my\u00e9lofibrose \u00a0<\/b><\/p><p><b> \u00c9quipe :<\/b><\/p><ul><li>Fran\u00e7ois Girodon (PU-PH)(PU-PH) Contact : <a href=\"mailto:&quot;francois.girodon@chu-dijon.fr&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Ga\u00ebtan Jego (PU)<\/li><li>Romain Mary (Post doc)<\/li><li>Mathilde Regimbeau (Doc)<\/li><li>Manon Durand (Doc)<\/li><\/ul><p><b>Collaborations :<\/b> Olivier Hermine (Inserm 1163, Institut Imagine, Paris), I Plo (INSERM UMR U1170, IGR, Villejuif);\u00a0\u00a0<b>Financement :<\/b> ANR PRTS (2016-2021), Association \u201cLaurette Fugain\u201d and\u00a0Labex GR-Ex.<\/p><p><b>Rationnel.<\/b> Nous avons d\u00e9montr\u00e9 que HSP27 \u00e9tait un nouvel acteur dans les n\u00e9oplasmes my\u00e9loprolif\u00e9ratifs (MPN) gr\u00e2ce \u00e0 son effet facilitant l&rsquo;assemblage JAK2\/STAT5. En utilisant un ASO sp\u00e9cifique de HSP27 dans 2 mod\u00e8les animaux de my\u00e9lofibrose, nous avons observ\u00e9 une diminution de la progression de la my\u00e9lofibrose, associ\u00e9e \u00e0 une diminution marqu\u00e9e du nombre de plaquettes ainsi que des m\u00e9gacaryocytes (Sevin et al, Nature Commun 2018).\u00a0<\/p><p><b>Objectifs.<\/b> 1) Explorer le r\u00f4le de HSP27 dans la m\u00e9gacaryopo\u00ef\u00e8se normale, dans la polyglobulie primitive (PV) et la thrombocyt\u00e9mie essentielle (ET) ; 2) \u00c9valuer l&rsquo;impact de nos inhibiteurs de HSP27 (ASO et compos\u00e9s chimiques) in vivo dans deux mod\u00e8les murins (JAK2V617F et CALRdel52) ; 3) \u00c9tudier l&rsquo;interaction entre HSP27 et calr\u00e9ticuline (CALR) et les consequences de cette association ; 4) Mesurer les niveaux de HSP27 dans les \u00e9chantillons humains PV et ET(s\u00e9rum, les cellules prog\u00e9nitrices h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques circulantes CD34+ et biopsies de moelle osseuse) ; 5) \u00c9valuer l&rsquo;impact pronostique de HSP27 chez les patients MPN (cohortes CHU Dijon et IGR, Vilejuif).\u00a0<\/p><\/div><\/div><\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-accordion-item\">\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-title-1964\" class=\"elementor-tab-title\" data-tab=\"4\" role=\"button\" aria-controls=\"elementor-tab-content-1964\" aria-expanded=\"false\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon elementor-accordion-icon-left\" aria-hidden=\"true\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-closed\"><i class=\"fas fa-plus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-opened\"><i class=\"fas fa-minus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<a class=\"elementor-accordion-title\" tabindex=\"0\"> Ciblage de prot\u00e9ines de la famille HSP90<\/a>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-content-1964\" class=\"elementor-tab-content elementor-clearfix\" data-tab=\"4\" role=\"region\" aria-labelledby=\"elementor-tab-title-1964\"><div id=\"4\" class=\"accordion-body in collapse\"><div class=\"accordion-inner\"><p><b>A HSP90 et HSP70 dans les leuc\u00e9mies Aigu\u00ebs Lymphoblastiques (LAL) <\/b><\/p><p><b> \u00c9quipe :<\/b><\/p><ul><li>Ronan Qu\u00e9r\u00e9 (CRCN Inserm, HDR) Contact : <a href=\"mailto:&quot;ronan.quere@inserm.fr&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Aleksandra Georgievski (PhD)<\/li><\/ul><p><b>Collaborations :<\/b> Paola Ballerini (AP-HP, Paris), Pierre-Simon Bellaye (CGFL, Dijon), Jean-Paul Pais de Barros (UB). \u00a0<b>Financement :<\/b> Ligue r\u00e9gionale contre le Cancer, Soci\u00e9t\u00e9 Fran\u00e7aise de Lutte contre les Cancers et Leuc\u00e9mies de l&rsquo;Enfant et de l&rsquo;Adolescent (SFCE), Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), H\u00f4pital Universitaire de Dijon (AAP Collection 2020).<\/p><p><b>Rationnel.<\/b> : Les inhibiteurs d\u2019HSP90 et d\u2019HSP70 n&rsquo;ont pas encore \u00e9t\u00e9 explor\u00e9s chez les patients atteints par une LAL. Nous avons d\u00e9couvert qu\u2019) HSP90 et HSP70 \u00e9taient fortement exprim\u00e9s par les cellules LAL (Mshaik R, et al. Blood Cancer J. 2021, Georgievski A, et al. Cell Death Dis. 2022). Les cellules LAL produisent des V\u00e9sicules Extracellulaires (VE) qui expriment HSP70 et qui ont un impact dans le microenvironnement de la moelle osseuse (Georgievski A, et al. Cell Death Dis. 2022) et notamment sur l\u2019h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se normale (Hermetet et al. Nature Commun, 2019).<\/p><p><b>Objectifs.<\/b> Gr\u00e2ce \u00e0 l&rsquo;utilisation de la x\u00e9notransplantation de cellules humaines isol\u00e9es de patients atteints par une LAL (mod\u00e8les PDX), nous d\u00e9veloppons des \u00e9tudes pr\u00e9cliniques afin d\u2019\u00e9tudier 1) si l&rsquo;utilisation des inhibiteurs d\u2019HSP90 et HSP70 est efficace ; 2) leur m\u00e9canisme d&rsquo;action mol\u00e9culaire ; 3) le r\u00f4le des VE produites par les cellules LAL dans le d\u00e9veloppement du cancer. 4) la purification de ces VE dans le sang des patients afin de d\u00e9velopper un outil sensible pour la d\u00e9tection des rechutes th\u00e9rapeutiques (coll. Paola Ballerini, AP-HP).<\/p><p><b>B HSP90 extracellulaire comme nouveau marqueur et cible th\u00e9rapeutique dans la fibrose pulmonaire induite par l\u2019hypoxie\u00a0<\/b><\/p><p><b> \u00c9quipe :<\/b><\/p><ul><li>Pierre-Simon Bellaye (Chercheur CGFL\/Pham\u2019Image) Contact : <a href=\"mailto:&quot;ps.bellaye@hotmail.fr&quot;\">mail<\/a><\/li><li>A Dias (Chercheur CGFL)<\/li><li>M Guillemin (Technicienne CGFL)<\/li><li>O Burgy (MCU)<\/li><li>P Bonniaud (PU-PH)<\/li><li>J Tanguy (PhD)<\/li><\/ul><p><b>Collaborations :<\/b> A Cochet (PU-PH CGFL). F Denat, C Bernhard and M Moreau (ICMUB Dijon). \u00a0<b>Financement :<\/b> ANR HYMAGE-IPF.<\/p><p><b>Rationnel.<\/b> Nous avons d\u00e9montr\u00e9 que, dans des conditions de fibrose, les cellules \u00e9pith\u00e9liales du poumon s\u00e9cr\u00e8tent la prot\u00e9ine HSP90 qui interagit avec la prot\u00e9ine LRP1 (low-density lipoprotein Receptor-related Protein-1) exprim\u00e9e par les fibroblastes environnants pour promouvoir les voies de signalisation profibrotiques. (Bellaye et al, Eur Resp J, 2018; Tanguy et al, Int J Mol Sci 2021; Bonniaud et al, Eur Resp J 2018). \u00a0<\/p><p><b>Objectifs.<\/b> D\u00e9velopper un agent th\u00e9ranostique bas\u00e9 sur des fragments Fab d&rsquo;un anticorps anti-HSP90 (MC5) radiomarqu\u00e9 \u00e0 l&rsquo;indium-111. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que cet anticorps (4C5) cible exclusivement HSP90 extracellulaire. Le Fab anti-HSP90 sera bioconjugu\u00e9 avec un agent ch\u00e9latant capable de \u00ab\u00a0pi\u00e9ger\u00a0\u00bb le radionucl\u00e9ide pour l&rsquo;imagerie SPECT. L&rsquo;effet antifibrotique de ce Fab anti-HSP90 sera \u00e9galement test\u00e9 in vitro et in vivo dans nos mod\u00e8les de fibrose pulmonaire.<\/p><p><b>C. GRP94: r\u00f4le dans la polarisation des macrophages \u00e0 l\u2019\u00e9tat basal et en situation de stress du RE; int\u00e9r\u00eat comme cible th\u00e9rapeutique\u00a0<\/b><\/p><p><b> \u00c9quipe :<\/b><\/p><ul><li>Evelyne Kohli (PU-PH). Contact : <a href=\"mailto:&quot;Evelyne.Kohli@u-bourgogne.fr&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Valentin\u00a0\u00a0Baverel (PhD)<\/li><li>Alexanne Bouchard (PhD)<\/li><li>Fangmin Wang (PhD)<\/li><\/ul><p><b>Collaborations :<\/b> B Collin (Pharm\u2019Image, CGFL Dijon); M Narce (UMR INSERM\/uB\/AGROSUP 1231 Dijon); W Zhou (Ningbo University,China). \u00a0<b>Financement :<\/b> Label LNCC; ANR-10-EQPX-05-01.<\/p><p><b>Rationnel.<\/b> GRP94 (Glucose-regulated glycoprotein 94) est un membre de la famille des HSP90 du r\u00e9ticulum endoplasmique (RE) exprim\u00e9 de mani\u00e8re constitutive dans toutes les cellules et augment\u00e9 en cas de stress du RE. GRP94 joue un r\u00f4le majeur dans les r\u00e9ponses immunitaires. Elle contr\u00f4le les lymphocytes T r\u00e9gulateurs en chaperonnant GARP (Glycoprot\u00e9in A r\u00e9p\u00e9titive pr\u00e9dominant), r\u00e9cepteur d\u2019ancrage du TGF-\u03b2, contribue au ph\u00e9notype immunosuppresseur des macrophages M2 (Chaumonnot et al, CDDis 2021) et chaperonne le compl\u00e9ment C3 (Joly et al, Oncogene 2017 ; Seignez et al, JCIi 2017; Chaumonnot et al, Cell Death &amp; Dis 2021). L&rsquo;inhibition de GRP94 par l&rsquo;inhibiteur chimique PU-WS13 induit une diminution des macrophages de type M2 dans le microenvironnement tumoral, ainsi qu&rsquo;une r\u00e9duction de la croissance tumorale qui corr\u00e8le avec avec une augmentation des cellules CD8+. En situation de stress du RE induit par l\u2019alt\u00e9ration de l\u2019hom\u00e9ostasie du calcium ou des conditions d\u2019ob\u00e9sit\u00e9, GRP94 induit un switch de polarisation M2-M1, favorise la s\u00e9cr\u00e9tion de cathepsine L et est co-s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e avec le compl\u00e9ment C3 dans le milieu extracellulaire o\u00f9 elle pourrait faciliter son activation, ces deux effets \u00e9tant pro-inflammatoires (Chaumonnot et al, Cell Death and Dis 2021 ; Wang et al, soumis). \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \u00a0<\/p><p><b>Objectifs.<\/b> 1-Valider GRP94 comme cible th\u00e9rapeutique dans le cancer a) comprendre le r\u00f4le de GRP94 dans l&rsquo;immunosuppression m\u00e9di\u00e9e par les macrophages M2 notamment son impact sur le TGF\u03b2; b) d\u00e9velopper en collaboration avec Pharm&rsquo;Image des outils pour optimiser la d\u00e9tection in vivo de GRP94 et GARP par pharmaco-imagerie (tomographie par \u00e9mission de positons coupl\u00e9e \u00e0 l&rsquo;imagerie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique &#8211; PET-MRI) ; c) cribler et \u00e9valuer des inhibiteurs de GRP94 pour leur capacit\u00e9 \u00e0 inhiber son activit\u00e9 chaperonne et \u00e0 r\u00e9duire la fonction immunosuppressive des Tregs et des macrophages M2 ; d) vectoriser le ou les inhibiteurs finalement s\u00e9lectionn\u00e9s ainsi qu\u2019un siRNA en utilisant des nanovecteurs lipidiques (avec notre Labex LipSTIC) pour optimiser la formulation et permettre un ciblage plus sp\u00e9cifique. 2- \u00c9tudier, dans un mod\u00e8le murin d\u2019addiction, l\u2019interaction GRP94\/compl\u00e9ment C3\/ cathepsine L et les cons\u00e9quences (avec le Pr W Zhou, Ningbo University). 3- En collaboration avec le Pr M Narce (U1231 Equipe LIPNESS) \u00e9tudier le r\u00f4le de GRP94 dans la modulation du compl\u00e9ment C3 et de la cathepsine L lors du stress du RE induit par un r\u00e9gime ob\u00e9sog\u00e8ne.<\/p><\/div><\/div><\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-accordion-item\">\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-title-1965\" class=\"elementor-tab-title\" data-tab=\"5\" role=\"button\" aria-controls=\"elementor-tab-content-1965\" aria-expanded=\"false\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon elementor-accordion-icon-left\" aria-hidden=\"true\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-closed\"><i class=\"fas fa-plus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-opened\"><i class=\"fas fa-minus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<a class=\"elementor-accordion-title\" tabindex=\"0\"> Role de HSP60 et du r\u00e9cepteur de stress \u03b23-adrenergique dans les MICI.<\/a>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-content-1965\" class=\"elementor-tab-content elementor-clearfix\" data-tab=\"5\" role=\"region\" aria-labelledby=\"elementor-tab-title-1965\"><div id=\"5\" class=\"accordion-body in collapse\"><div class=\"accordion-inner\"><p><b>\u00c9quipe :<\/b><\/p><ul><li>Fr\u00e9d\u00e9ric Lirussi (PU-PH, HDR) Contact : <a href=\"mailto:&quot;frederic.lirussi@u-bourgogne.fr\">mail<\/a><\/li><li>Maeva Wendremaire (MCF, Assistant Professor)<\/li><li>Tatiana Lopez (PhD-ATER)\u00a0<\/li><li>Oriane Duquet (Intern\/resident in biology<\/li><li>Elisabeth Bouysse (Tech)<\/li><\/ul><p><b>Collaborations :<\/b> C. Michiels, R. Maudinas (University Hospital of Dijon), T. Hadi (NYU Langone University), A. Schmitt\u00a0(CGFL, Dijon), F. Neiers (CSGA, INRA, Dijon), S. Messaoudi (Laboratoire BioCIS UMR 8076, Paris), P. Couvreur (UMR CNRS 8612 Galien Institute), K. Pyrshev (University of Texas Health Science Center, Houston), Dr. JL Desseyn (Infinite \u2013 U1286 Inserm, Lille) .<b>Financement :<\/b> ANR JCJC, 2017-2021, AAP Plateforme 2021.<\/p><p><b>Rationnel.<\/b> Nous avons r\u00e9cemment d\u00e9montr\u00e9 que GroEL (HSP60 du procaryote) est s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 par des cultures de Lactobacillus lorsqu&rsquo;elles sont cultiv\u00e9es dans des biofilms (pour mimer la colonisation intestinale des probiotiques) et induit, dans les monocytes\/macrophages, une r\u00e9ponse anti-inflammatoire en bloquant la lib\u00e9ration de TNF-alpha ou IL-1-b\u00eata (Dias et al, J Gastroenterol 2021). Nous avons \u00e9galement montr\u00e9 que le r\u00e9cepteur \u03b23-adr\u00e9nergique est exprim\u00e9 et fonctionnel dans les macrophages et lymphocytes intestinaux humains. Sa stimulation conduit \u00e0 des effets anti-inflammatoires et anti-oxydantes et est \u00e9galement capable d&rsquo;interf\u00e9rer avec l&rsquo;expression de diff\u00e9rentes HSPs.<\/p><p><b>Objectifs.<\/b>\u00c9tudier le r\u00f4le de HSP60 (GroEL) s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 par des lactobacilles et du r\u00e9cepteur \u03b23-AR sur l&rsquo;hom\u00e9ostasie intestinale, via la r\u00e9gulation des macrophages\/lymphocytes in vitro, ex vivo dans des cultures tissulaires et\/ou 3D r\u00e9alis\u00e9es avec des cryptes intestinales isol\u00e9es de biopsies coliques de patients (Dr. B. Paquette, service de chirurgie digestive, CHU de Besan\u00e7on) et dans nos mod\u00e8les murins de maladies inflammatoires chroniques de l&rsquo;intestin (MICI) aigu\u00ebs ou chroniques. Utiliser GroEL et\/ou des agonistes de B3-AR dans la prise en charge des maladies inflammatoires de l&rsquo;intestin. Tous nos agents pharmacologiques (\u03b23-bloquants, \u03b23-agonistes) test\u00e9s \u00e9tant hautement lipophiles, nous entendons utiliser notre technologie r\u00e9cemment brevet\u00e9e qui utilise les lipoprot\u00e9ines (HDL-d\u00e9riv\u00e9s) comme nanovecteurs (FR3051674-A1 ; WO2017207897-A1. Hadi et al, JCI Insight 2020).<\/p><\/div><\/div><\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-accordion-item\">\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-title-1966\" class=\"elementor-tab-title\" data-tab=\"6\" role=\"button\" aria-controls=\"elementor-tab-content-1966\" aria-expanded=\"false\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon elementor-accordion-icon-left\" aria-hidden=\"true\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-closed\"><i class=\"fas fa-plus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-opened\"><i class=\"fas fa-minus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<a class=\"elementor-accordion-title\" tabindex=\"0\"> Les HSPs comme adjuvants dans la pr\u00e9paration des vaccins autologues<\/a>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-content-1966\" class=\"elementor-tab-content elementor-clearfix\" data-tab=\"6\" role=\"region\" aria-labelledby=\"elementor-tab-title-1966\"><div id=\"6\" class=\"accordion-body in collapse\"><div class=\"accordion-inner\"><p><b>\u00c9quipe :<\/b><\/p><ul><li>Gaetan Jego (PU, HDR) Contact : <a href=\"mailto:&quot;Gaetan.Jego@u-bourgogne.fr\u00a0&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Carmen Garrido (DRCE Inserm) Contact :<\/li><li>Jimena Abrey (Post-doc)<\/li><li>Rim Belkaid (IE)<\/li><\/ul><p><b>Financement :<\/b>Projet financ\u00e9 par la compagnie Hastim\u00a0<\/p><p><b>Rationnel.<\/b> Le vaccin th\u00e9rapeutique autologue dans le cancer permettra un traitement personnalis\u00e9 et universel du cancer. Dans ce but, l&rsquo;immunisation des patients canc\u00e9reux avec des complexes HSP-peptide d\u00e9riv\u00e9s de tumeurs autologues directement isol\u00e9s de la biopsie tumorale \u00e9tait un concept d&rsquo;immunoth\u00e9rapie personnalis\u00e9e d\u00e9velopp\u00e9 il y a plus de 20 ans (Srivastava et al, Nat Immunol 2000). M\u00eame s&rsquo;il semblait s\u00fbr et a montr\u00e9 des r\u00e9sultats encourageants chez les patients atteints de cancer, les r\u00e9sultats obtenus \u00e9taient loin de ce qui \u00e9tait attendu. Comme nous avons appris l&rsquo;importance de la vectorisation dans les strat\u00e9gies vaccinales, ce concept de vaccination personnalis\u00e9e est en cours d&rsquo;actualisation. Hastim, soci\u00e9t\u00e9 de biotechnologie fran\u00e7aise pionni\u00e8re dans la recherche sur le vecteur de stimulation immunitaire a mis au point un support d&rsquo;hydroxyapatite qui permet \u00e9galement une concentration HSP-d\u00e9pendante des antig\u00e8nes peptidiques tumoraux. Ces vaccins th\u00e9rapeutiques autologues \u00e0 base d&rsquo;hydroxyapatite (APAVAC\u00ae) sont d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9s en clinique v\u00e9t\u00e9rinaire (chiens et chevaux atteints d&rsquo;un lymphome B) avec des r\u00e9sultats remarquables. Dans l&rsquo;objectif final de tester ce vaccin personnalis\u00e9 chez des patients (un essai clinique de phase I), nous devons d&rsquo;abord utiliser des mod\u00e8les pr\u00e9cliniques de souris canc\u00e9reuses, pour explorer \u00e0 la fois l&rsquo;efficacit\u00e9 in vivo d&rsquo;APAVAC\u00ae, ainsi que son m\u00e9canisme d&rsquo;action.<\/p><p><b>Objectifs.<\/b> Caract\u00e9riser l&rsquo;effet immunoth\u00e9rapeutique de ces vaccins \u00e0 base d&rsquo;hydroxyapatite en utilisant diff\u00e9rents mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux de cancer du rongeur, y compris un mod\u00e8le murin humanis\u00e9 x\u00e9nogreff\u00e9 avec des tumeurs d\u00e9riv\u00e9es de patients. Identifier des marqueurs biologiques universels pour pr\u00e9dire la r\u00e9ponse \u00e0 ce traitement personnalis\u00e9 du cancer. \u00c9tablir les bases pour lancer une \u00e9tude d&rsquo;essai clinique pilote de phase 1 dans le lymphome diffus \u00e0 grandes cellules B non hodgkinien.<\/p><\/div><\/div><\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-accordion-item\">\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-title-1967\" class=\"elementor-tab-title\" data-tab=\"7\" role=\"button\" aria-controls=\"elementor-tab-content-1967\" aria-expanded=\"false\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon elementor-accordion-icon-left\" aria-hidden=\"true\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-closed\"><i class=\"fas fa-plus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-accordion-icon-opened\"><i class=\"fas fa-minus\"><\/i><\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<a class=\"elementor-accordion-title\" tabindex=\"0\"> Les IAP dans la r\u00e9ponse adaptative des cellules \u00e0 un stress<\/a>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<div id=\"elementor-tab-content-1967\" class=\"elementor-tab-content elementor-clearfix\" data-tab=\"7\" role=\"region\" aria-labelledby=\"elementor-tab-title-1967\"><div id=\"7\" class=\"accordion-body in collapse\"><div class=\"accordion-inner\"><p><b>\u00c9quipe :<\/b><\/p><ul><li>Laurence DUBREZ (CRHC Inserm) Contact : <a href=\"mailto:&quot;laurence.dubrez@u-bourgogne.fr&quot;\">mail<\/a><\/li><li>Aymeric ZADOROZNYJ (PhD)<\/li><li>Manon PACCAGNINI (PhD)<\/li><\/ul><p><img decoding=\"async\" class=\"TextWrap alignright\" src=\"http:\/\/inserm-u1231.u-bourgogne.fr\/img\/Laurence_IAP.jpg\" width=\"400\" height=\"500\" \/><\/p><p><b>Les IAP<\/b> (inhibitors of apoptosis) constituent une famille de prot\u00e9ines conserv\u00e9es au cours de l\u2019\u00e9volution. Elles ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvertes chez le baculovirus pour leur capacit\u00e9 \u00e0 bloquer la mort des cellules infect\u00e9es (Gyrd-Hansen et al. Nat. Rev. 2010). Hormis une fonction anti-apoptotique, les IAP ont \u00e9t\u00e9 impliqu\u00e9es dans la r\u00e9ponse immunitaire inn\u00e9e, la r\u00e9ponse inflammatoire, la prolif\u00e9ration cellulaire, la diff\u00e9renciation cellulaire et la motilit\u00e9 cellulaire. Le g\u00e9nome humain code 8 IAP dont cIAP1.<\/p><p>cIAP1 est une enzyme de la r\u00e9action d\u2019ubiquitination (E3 ubiquitinase ligase). Elle catalyse la conjugaison de mol\u00e9cules ou de cha\u00eenes d\u2019ubiquitines sur une prot\u00e9ine partenaire. Gr\u00e2ce \u00e0 cette activit\u00e9 enzymatique, elle a la capacit\u00e9 de moduler la stabilit\u00e9, l\u2019activit\u00e9 et le r\u00e9seau d\u2019interaction d\u2019une prot\u00e9ine partenaire. La plupart des partenaires identifi\u00e9es sont des mol\u00e9cules de signalisation (Dum\u00e9tier et al., Cells 2020). cIAP1 peut donc contr\u00f4ler la mise en place et la dur\u00e9e d\u2019activation des voies de signalisation intracellulaire. Elle va ainsi permettre aux cellules de s\u2019adapter \u00e0 un environnement changeant et de lutter contre des stresses intra- ou extracellulaires.<\/p><p>Nous avons montr\u00e9 que cIAP1 \u00e9tait exprim\u00e9 aussi bien dans le noyau que dans le cytoplasme des cellules et nous avons identifi\u00e9 de nouvelles fonctions de signalisation cellulaire (Plenchette et al. Blood 2004, Didelot et al. CDD 2008, Dupoux et al., Blood 2009, Cartier et al. J. Biol. Chem. 2011, Marivin et al. Oncogene 2014, Glorian et al. CDDi 2017, All\u00e8gre et al. PlosONE 2018, Dum\u00e9tier et al. Oncogene 2022, Tencer et al. Nat Struct Cell Biol in revision).<\/p><p><b>Notre projet de recherche <\/b> a pour but (i) de d\u00e9terminer les fonctions nucl\u00e9aires de cIAP1, (ii) d\u2019identifier de nouveaux partenaires, cibles d\u2019ubiquitination et d\u2019analyser son r\u00f4le dans la r\u00e9gulation de la signalisation cellulaire et (iii) de d\u00e9velopper des inhibiteurs sp\u00e9cifiques et d\u2019\u00e9valuer leur activit\u00e9 antitumorale et antifibrosante.<\/p><\/div><\/div><\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Retour HSP-pathies : C.Garrido Menu CADIR : F.GHIRINGHELLI Epi2THM : M.CALLANAN HSP-PATHIES: C.GARRIDO DESCARTES: O. MICHEAU EPICAD : C. LEPAGE GAD : C. THAUVIN PADYS : B. VERGES NUTOX : N. KHAN LIPNESS : D. MASSON B. YALCIN Pathologies humaines associ\u00e9es aux prot\u00e9ines de choc thermique ou HSP Publications S\u00e9lectionn\u00e9es HSP110 dans le cancer : &#8230; <a title=\"03-Theme\" class=\"read-more\" href=\"https:\/\/ctm.ube.fr\/index.php\/03-theme\/\" aria-label=\"En savoir plus sur 03-Theme\">Lire la suite<\/a><\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-2314","page","type-page","status-publish"],"aioseo_notices":[],"aioseo_head":"\n\t\t<!-- All in One SEO 5.0.4 - aioseo.com -->\n\t<meta name=\"description\" content=\"Retour Retour HSP-pathies : C.Garrido Menu CADIR : F.GHIRINGHELLI Epi2THM : M.CALLANAN HSP-PATHIES: C.GARRIDO DESCARTES: O. MICHEAU EPICAD : C. LEPAGE GAD : C. THAUVIN PADYS : B. VERGES NUTOX : N. KHAN LIPNESS : D. MASSON B. 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